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BMC 感染症第 23 巻、記事番号: 320 (2023) この記事を引用

534 アクセス

2 オルトメトリック

メトリクスの詳細

HTLV-1 感染を予防または制御するために、非霊長類宿主に対して数多くのワクチン接種研究実験が行われてきました。 したがって、HTLV-1 感染とその影響を軽減するために、状況評価と将来の予防措置の戦略的計画に関する最近の進歩をレビューすることが不可欠です。

MEDLINE、Scopus、Web of Science、Clinicaltrials.gov は、各データベースの開始時から 2022 年 3 月 27 日まで検索されました。HTLV-1 ワクチン候補の開発に焦点を当てたすべてのオリジナル論文が含まれていました。

合計 47 件の研究が含まれていました。 彼らは、DNA ベース、樹状細胞ベース、ペプチド/タンパク質ベース、および組換えワクシニア ウイルス アプローチなど、さまざまなアプローチを使用して HTLV-1 ワクチンを開発しました。 含まれた研究の大部分は、ワクチンを開発するために、Tax、糖タンパク質 (GP)、GAG、POL、REX、および HBZ を主要なペプチドとして利用しました。 最近発表された樹状細胞ベースの研究で使用される免疫化は、活性化された CD-8 T 細胞応答によって達成されました。 このタイプのワクチンについては最近あまり注目されていませんが、HTLV-1 予防接種を開発する最初の試みは組換えワクシニアウイルスに依存しており、結果の大部分はこのタイプのワクチンに対して肯定的で有効であるようです。 人間を対象とした研究はほとんど行われていません。 研究のほとんどは動物モデルを使用した実験研究でした。 アデノウイルス、サイトメガロウイルス (CMV)、ワクシニア、バキュロウイルス、B 型肝炎、麻疹、および痘瘡が最も一般的に使用されたベクターでした。

この体系的レビューでは、最も有望な予防効果と治療効果を持つ候補を特定するための HTLV-1 ワクチン開発の最近の進歩が報告されました。

査読レポート

ヒト T 細胞リンパ向性ウイルス 1 型 (HTLV-1) は、デルタレトロウイルス属のメンバーです。 感染者の数は現在、世界中で約 500 ～ 1,000 万人と推定されています [1、2、3]。 主な流行地域は、日本、サハラ以南のアフリカ、南アメリカ、カリブ海地域、イラン、ルーマニア、メラネシアです [4,5,6]。 HTLV-1 は、成人 T 細胞白血病/リンパ腫 (ATLL)、HTLV-1 関連脊髄症/熱帯性痙性対麻痺 (HAM/TSP)、およびさまざまな炎症過程など、いくつかの重篤な病状を誘発する可能性があるか、それらと強く関連しています。 、ぶどう膜炎や皮膚炎を含む[1、7]。 さらに、HTLV-1 が気管支炎、シェーグレン症候群、関節リウマチ、線維筋痛症、潰瘍性大腸炎と関連していることを示唆する証拠がある[8]。 血清陽性者のわずか 3 ～ 5% が生涯を通じて ATLL を発症しますが、結果は個人に多大な影響を与える可能性があります。 くすぶり型などの悪性度の低い型の ATLL もありますが、ATLL は全身性リンパ節腫脹、皮膚病変、肝脾腫、高カルシウム血症を伴う非ホジキンリンパ腫の非常に悪性度の高い予後不良型と考えられることがよくあります。 進行性の下肢衰弱、排尿/腸機能障害、および腰痛の潜行性の発症を特徴とするHAM/TSPは、民族的感受性に基づくと、HTLV-1キャリアの約0.25～3.7%が罹患している[1、9、10、11、12]。 特に、以前の負荷が高いことは、HTLV-1 感染者において ATL と HAM/TSP の両方を発症する危険因子であるようです [2、13、14]。

血液、母乳、精液などの細胞を含む体液を介して直接接触すると、HTLV-1 が感染する可能性があります [15]。 さらに、これらの感染経路の主な危険因子には、曝露時間（授乳期間など）、血液または乳中の HTLV-1 地方負荷、および HLA 適合性が含まれますが、これらに限定されません。 分子レベルでは、伝達はグルコーストランスポーター 1 (Glut-1)、ニューロピリン-1 (NRP-1)、ヘパラン硫酸プロテオグリカン (HSPG) などの受容体への結合によって説明されます [16、17、18、19]。 感染細胞の数を増やすために、HTLV-1 は感染細胞の免疫表現型の特徴を変化させ、HTLV-1 bZIP 因子と Tax の組み合わせ作用を利用してアポトーシスを阻害し、増殖を誘導します [20]。

Robert C. Gallo らによって HTLV-1 が検出および分離されて以来、 1980 年時点では [21]、HTLV-1 感染を治癒するための実証済みの手段も、ATL 患者の予後不良を変える効果的な治療管理も発表されていません [10]。 さらに、HAM/TSP の臨床管理は依然として困難であり、特に満足のいくものではありません [11]。 さらに、データ不足のために感染者の総数が過小評価される可能性もあり得ません[4、6]。 したがって、この病原体の累積負担を軽減するためにスクリーニングやワクチン接種などの予防措置を導入することが重要であると考えられています[22、23]。 現在、出生前スクリーニングと血液および臓器提供者のスクリーニングといういくつかの予防策が提案されています[24、25、26、27]。 しかし、これらの対策の費用対効果については、主に異なる地理的地域における感染症の蔓延性の不均一性に基づいて議論されている[22、28]。 効果的で安全なワクチンが製造されれば、HTLV-1 の伝播が防止され、感染者のプロウイルス量が減少すれば、HTLV-1 関連疾患を発症する可能性が低下する可能性さえあります。

組換えペプチドまたはタンパク質、裸の DNA、抗体を含む多数のワクチン研究研究が、主に非霊長類宿主を対象に実施されてきました。 したがって、この分野における最近の進歩を評価することは、HTLV-1 感染とその結果を軽減するための将来の予防策の現状評価と戦略的計画に有益となるでしょう。 これらを考慮して、入手可能な文献を評価することにより、開発された HTLV-1 ワクチンを系統的にレビューすることを目的としました。

この研究は、系統的レビューおよびメタ分析のための優先報告項目 (PRISMA) ガイドラインに基づいて報告されています。

2022 年 3 月 27 日まで、Medline (PubMed 経由)、Scopus、および Web of Science を検索しました。関連する研究を検索するために次のキーワードが検索されました: (((("ヒト T リンパ球指向性ウイルス 1"[メッシュ]) OR (Human T リンパ向性ウイルス 1[タイトル/要約])) OR (ヒト T リンパ向性ウイルス 1[タイトル/要約])) OR (HTLV*[タイトル/要約])) AND (((("ワクチン"[メッシュ])または (ワクチン [タイトル/要約])) または (ワクチン*[タイトル/要約]))))。 上記のデータベースで特定されなかった研究は、関連する研究の参照セクションを評価することによって組み込まれました (各データベースに使用される検索クエリの完全なリストは、補足資料の表 2 にあります)。

灰色文献の情報源として、無作為化臨床試験、観察研究（横断研究、症例対照研究、またはコホート）、症例シリーズ/報告書、学会および会議の要約を含めました。 包含基準として次の基準が使用されました。 実験動物モデル、ヒトベースのモデル、または HTLV-1 ワクチン開発を調査する in vitro 研究のいずれを使用する場合でも、HTLV-1 ワクチン候補の開発に焦点を当てたオリジナルの研究論文。 研究のタイトルと要約は、重複した論文が削除された後、包含基準に基づいて評価されました。 最後に全文の徹底した審査が行われました。 選考は二人の著者が独立して行いました。 2 人の研究者が独立して次のデータを抽出しました: 著者、年、国、研究の種類、参加者数 (該当する場合)、宿主、ワクチンの種類、ワクチン、構築物、ワクチンの用量、ベクター、投与経路、処方数、アジュバント、検査室方法と研究の主な発見。 3 人目の査読者が意見の相違を解決しました。

検索に基づいて、1,700 件の引用を取得しました。 重複を削除した後、合計 1,250 件の論文がタイトルと要約に基づいて審査されました。 さらに、他の研究を手作業で検索した結果、包含基準を満たし、全文を評価した後に含まれた 7 つの研究が明らかになりました。 全体として、47 の論文がこの系統的レビューに含まれています。含まれた研究のほとんどは、HTLV-1 ワクチンの開発におけるタンパク質ベースのワクチンの役割を調査しました [29,30,31,32,33,34,35,36,37,38 ,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63 、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75]。

ペプチドワクチンは、16 件のインビボ研究、3 件のインビトロ研究、2 件のインビボ/インビトロ研究、および 5 件のインシリコ研究を含む 26 件の研究で調査されました。 すべての in vivo 研究は、マウス、ラット、ウサギ、サルなどの動物を使用した動物モデルでした。 これらの研究で評価された主要なタンパク質ワクチン構築物は、15 の研究で Tax ペプチドで構成されていました [41、44、47、48、49、51、54、55、56、63、64、66、67、73、74、75] 、糖タンパク質ペプチド（GP）9件の研究[33、35、38、48、49、58、66、72、75]、GAGペプチド5件の研究[47、48、49、63、66]、POLペプチド3件研究[47、63、66]、REXおよびHBZペプチドはそれぞれ1研究に1つずつ含まれている[47、63]。

レアモアら。 は、HTLV-1 env-gp46 (SP2 および SP4a) のキメラ B および T 細胞エピトープと無差別 T 細胞エピトープ (破傷風毒素および MVF タンパク質由来) をマウスおよびウサギに接種することを検討しました。 彼らは、ウイルスペプチドを無差別エピトープと結合させると、特異的なヘルパーT細胞応答が促進されることを示した。 MVF-SP2 および SP4a-MVF 構築物は、遺伝的制限免疫を克服するのに効果的でした [58]。 gp46 (aa 181-210) と分岐ポリリシンオリゴマーの結合から構築された T 細胞および B 細胞エピトープベースのペプチドによるワクチン接種をラットとウサギで試験し、高い HTLV-I 中和 Abs レベルが実証されました。 さらに、HAM/TSP、ATLL、および無症候性キャリアに由来する T リンパ球の増殖が、aa194-210 を含む構築に応答して明らかになった [35]。

スンダラムら。 HLA-A * 0201 トランスジェニックマウスで細胞性免疫を誘導する、3 つの HLA-A * 0201 限定 CTL エピトープ (Tax11 ～ 19、Tax178 ～ 186、および Tax233 ～ 241、Tax の後の数字はアミノ酸に関連する) で構成された多価ワクチンを発見しました。 。 脾細胞溶解反応は、Tax11-19 (3​​2%)、Tax178-186 (34%)、および Tax233-241 (≈6%) エピトープによって誘発されました。 結果は、Tax11-19 および Tax178-186 エピトープが HHD マウス (NSG-HLA-A2/HHD 変異免疫不全マウス) において顕著な CTL 応答と IFN-γ 放出を引き起こすことが実証されました。 しかし、Tax233-241 エピトープは IFN-γ 放出を誘発しましたが、有意な CTL 応答は誘発しませんでした [74]。 別の研究では、マウスとウサギにおけるHTLV-1-gp21由来のB細胞エピトープのワクチンキメラ構築物が中和抗体反応を誘導し、合胞体形成とウイルス媒介細胞融合を阻害することを発見した[72]。 スンダラムら。 [73] は別の研究でエピトープ配向効果を調査した。 CTL エピトープ Tax11 ～ 19 (no. 2)、Tax178 ～ 186 (no. 3)、および Tax306 ～ 315 (no. 6) を使用して、異なる方向性を持つ 4 つのマルチエピトープ ワクチンを構築しました (構築物 236、632、326、および 362)。 。 IFN-γ放出およびCTL応答の調査により、コンストラクト362および326に対してコンストラクト236が最も効率的であり、コンストラクト632がそれに続くことが実証された。HTLV-1 Tax組換えワクシニアウイルスで攻撃したマウスにおけるコンストラクト236の免疫は、示された増加量に応じてウイルス量の有意な減少を示した。 CD8 + T細胞の生成。 脾細胞の細胞溶解反応は、236 匹の免疫マウスの Tax (11-19) および Tax (178-186) で刺激された脾細胞による p40-VV 感染標的の死滅を介して示されましたが、Tax (306-315) で刺激された脾細胞からは反応がありませんでした。 。 in vitro IFN-γ 分泌は、Tax (178 ～ 186) で刺激された脾細胞 (670 pg/mL) で最も高く、次に Tax (11 ～ 19) および Tax (306 ～ 315) で刺激された脾細胞 (298 および 147 pg/mL) でした。 /mL、対応する）[73]。 Tax タンパク質 (Tri-Tax) および B 細胞 env エピトープ (aa 175-218) に由来する 3 つの HLA-A*0201 制限 CTL エピトープを含む別のワクチンの免疫原性調査では、免疫原 MVF-175-218 および B に対する抗体放出が示されました。 -リスザルの2/2の細胞エピトープ。 さらに、IFN-γ 産生細胞の調査では、対照サル (0/2) と比較して、免疫化サル 2/2 で 3 ～ 7 倍の増加が得られました。 HTLV-1 形質転換細胞株を投与したマウスに関する彼らの研究では、プロウイルス量の減少と、反応としての強力な細胞媒介性反応が示されました [51]。

別の研究では、新しい多重免疫優性ワクチンが発見されました。 HTLV-1-Tax エピトープ (11 ～ 19 および 178 ～ 186) の配列と、His タグまたはマウス - Fcγ2a 融合を備えた SP2 および P21 (それぞれ Tax-Env: His および Tax-Env: mFcγ2a) で構築されたワクチンは、 Shafifarらにより、HTLV-1-MT2細胞株を投与したBALB/cマウスで試験された。 [67]。 他の群と比較して、「Tax-Env: mFcγ2a」群で高いIFN-γおよびIL-12分泌、および「Tax-Env: His」群で高いIL-4レベルが示された。 IFN-γ、Fc融合構築物グループのIL-12、およびHisタグタンパク質グループのIL-4レベルは、プロウイルス量と負の相関がありました。 「Tax-Env: mFcγ2a」および「Tax-Env: His」は、それぞれ、より多くのTh1およびTh2免疫応答を示した。 彼らは、攻撃を受けたマウスにおいて、HTLV-1のプロウイルス量が50%低く、完全な防御が50%である両方の構築物を発見した[67]。

HTLV-Iエンベロープ全体（gp46およびgp21）または表面envタンパク質としてgp46のみを発現する組換えワクシニアウイルスで初回刺激し、バキュロウイルス非融合ベクター系で発現したHTLV-Iエンベロープ遺伝子全体を追加免疫する生体内ワクチン接種レジメン、抗env抗体産生の増強が実証されました。 中和抗体レベルの増加は、gp46のみを発現する組換えワクシニアウイルスによるプライミング、またはマイコバクテリアの細胞壁抽出物から構築されたアジュバントの投与に応答して示された[33]。

8件の研究では、アジュバントまたはカプセル化粒子がHTLV-1ワクチン構築物に対する免疫応答において異なるかどうかを調査した[30、38、39、48、49、55、56、66]。 HTLV-1 ワクチン構築物の PLGA (D, L-ラクチド-co-グリコリド) カプセル化は、遊離ペプチドワクチン接種と比較して、高い細胞性免疫および粘膜免疫 [48, 49] と追加免疫やアジュバントを必要としない免疫化を実証しました [38, 39]。

Frangione-Beebe et al. は、GPSL ターンによって MVF (aa 288 ～ 302) にリンクされた HTLV-1-gp46 (aa 175 ～ 218) を含むワクチン (MVFMF2) を調べました。 彼らは、N-アセチルグルコサミン-3イル-アセチル-L-アラニル-D-イソグルタミン（nor-MDP）アジュバントを投与した場合のマウスおよびウサギにおける抗体反応を実証した。 彼らは、追加免疫やアジュバントを必要とせずに、PLGAカプセル化形態のMVFMF2の免疫原性が促進されることを発見した。 マウスの抗MVFMF2抗体（主にIgG2（IgG2a、IgG2b））は、ウサギ（1​​2匹中n = 10）およびマウス（9匹中n = 9）のHTLVエンベロープタンパク質を認識しました。 ウイルス抗原に対する反応性の強化、ウイルス媒介融合阻害、およびウイルス調製物全体の認識が明らかになりました。 興味深いことに、この構築物はウサギにおける細胞関連ウイルス攻撃に対して効果的に防御しなかった[38]。 カビリら。 CPGオリゴデオキシヌクレオチド（ODN）の有無にかかわらず、HTLV-1 Tax、gp21、gp46、およびgag（p19）エピトープを含むPLGA NPを含むキメラマルチエピトープワクチン接種により、IgG2a、粘膜IgA、IFN-γ、およびIL-10のレベルが上昇し、減少することを実証しました。接種マウスのTGF-β1レベルの変化。 IgG2a および IgG1 レベルには、経鼻投与と皮下 (SC) 投与で有意な差はありませんでしたが、IgA レベルは経鼻投与の方が高かった[49]。 ISCOMATRIX アジュバント入院では、モノホスホリル リピド A アジュバントと比較して免疫応答の増加が実証されました [48]。 以前の研究[49]と一致して、鼻腔内送達は、強力な細胞媒介応答を誘導するSC注射と比較して、高い粘膜応答を誘発した[48]。

さらに、キトサン（CHT）およびトリメチルキトサン（TMC）ナノ粒子は、gp46の組換えタンパク質であるenv23およびenv13を含むワクチンによる入院において良好な免疫アジュバントの可能性を示した。 IgG1 および IgG の合計レベルは、SC 注射における抗原レベルよりも高いことが実証されました。 IgG2a力価およびIgG2a/IgG1比は、SC注射よりもenv23の経鼻送達により有意に高かった。 Env23 は、env13 と比較して、より強力な細胞性免疫を誘導しました [30]。

さらに、Schönbach et al. [66]は、C-Ser-(Lys)4 アジュバントを添加した、HLA-B*3501 結合 HTLV-1 ペプチドで構成されるワクチンを研究しました。 彼らは、env-gp46、pol、gag-p19、およびtaxタンパク質に由来する7つのペプチドが、HLA-B*3501トランスジェニックマウスにおいて特異的なCTL応答を引き起こすことを発見した。 しかし、アジュバントで刺激したバルク培養では、特異的な CTL 応答は示されませんでした。

オリゴマンノース被覆リポソーム（OML⁄Tax）でカプセル化されたHLA-A*0201拘束性HTLV-1 Taxエピトープによる免疫は、ペプチドエピトープ接種のみではIFN-γ放出がなかったのに対し、HTLV-1特異的CTLおよびIFN-γ応答を誘導した。 。 さらに、樹状細胞を1μg/mlのOML/Taxに48時間曝露すると、比較して、CD86、MHC-I、MHC-II、およびHLA-A02発現の増加が引き起こされた[56]。

HLA-A*0201 拘束性 HTLV1 Tax エピトープ/B 型肝炎ウイルスコア (HBc) 粒子誘導 HTLV-1 特異的 CD8 + T 細胞、抗原特異的 IFN-γ 反応、および抗 HBc IgG を含むキメラペプチドによるワクチン接種HLA-A*0201トランスジェニックマウスにおけるペプチド接種のみに対するレベル。 樹状細胞をHTLV-1/HBcキメラ粒子に48時間曝露すると、CD86、HLA-A02およびTLR4の発現が用量依存的に増加した[55]。

全体として、研究は、アジュバントを含まない構築物と比較して、ノル-MDP、PLGA、ISCOMATRIX、オリゴマンノース被覆リポソーム、キトサンおよびトリメチルキトサンがワクチンの免疫原性を促進することを示した。 しかし、C-Ser-(Lys)4 アジュバントは特異的な CTL 応答を示さなかった。

抗腫瘍効果のあるワクチン 4 の設計における in vivo および in vitro ワクチンの腫瘍抑制/退縮を評価した研究 [41、44、53、54]。 2 つの in vivo 研究では、動物モデルにマウスとラットが使用されました。 腫瘍抑制は、花渕らの研究で調査されました。 [44]。 彼らは、HTLV-I 感染 T 細胞株 (FPM1-V1AX) を接種したラットを検査しました。 Tax 180-188 の構築物と ISS-ODN アジュバントでワクチン接種された FPM1-V1AX を接種したラット (n = 2) は、対照群 (n = 2) と比較して腫瘍抑制が T 細胞免疫を誘発することを示しました。 さらに、Tax 180-188 (主要な認識エピトープとして) に特異的な CTL の in vivo 接種でも、腫瘍抑制が実証されました (n = 2)。 興味深いことに、この研究では未分画 T 細胞として、CD4 + および CD8 + T 細胞の同等の抗腫瘍効果が示されました。

さらに、藤澤ら。 は、感染したＴ細胞の数と増殖が制限された、Ｔａｘペプチドワクチン接種された感染ｈｕ－ＮＯＧマウス５匹において、白血病が２匹生存したことを報告した。 感染前のワクチン接種は、IL-12の放出とTax特異的なCD8 T細胞の誘導を誘発した[41]。 in vitro 研究において、Tax191 ～ 205 および Tax305 ～ 319 と反応性のヘルパー T リンパ球（HTL）は、Tax152 ～ 166 反応性 HTL に対して特異的に HTLV-1 Tax 発現 T 細胞リンパ腫細胞株を認識しました。 このことから、HTLV-1 + T細胞リンパ腫細胞は、MHC-IIによってこれら2つのエピトープをその表面に自然に発現していることが明らかになった。 さらに、調査により、HTLV-1Tax + 腫瘍溶解物でパルスされたAPCとしての樹状細胞によるこれら2つのエピトープの自然なプロセスが実証されました[54]。 小林ら。 [53] は、T 細胞白血病/リンパ腫に関連する抗原として、ヒト インターロイキン 9 受容体アルファ (IL-9Ra) のフラグメントに類似した HLA-DR 結合エンベロープ ペプチドを実証しました。 インビトロ研究では、この合成ペプチドに応答して、HLA-DR15 または HLA-DR53 によって制限される特定の CD4 ヘルパー T リンパ球の誘導が実証されました。 これらの特異的な CD4 CTL は、HTLV-1 + 、IL-9Ra + T 細胞リンパ腫細胞を認識して溶解しました [53]。 さらに、MHC-I に結合した HTLV-1 ペプチドの in vivo 評価により、特異的な CD8 + T 細胞の生成が実証されました。 特定の CD8 + T 細胞からの IFN-γ、IL-10、パーフォリン、MIP-1α、TNF-α、およびグランザイム B の放出は、MT-2 細胞株の存在下での in vitro 研究で示されました [60]。

これらの研究は全体として、腫瘍抑制と白血病生存を示しました。 これらの研究では、主な有効エピトープとして Tax 180-188 (ISS-ODN アジュバントを含む) [44]、Tax191-205 および Tax305-319 [41] が見つかりました。 研究の1つでは、T細胞白血病/リンパ腫に関連する抗原として、IL-9Raの断片に類似したHLA-DR結合エンベロープペプチドが示された[53]。

可能なマルチエピトープベースのワクチン（MEBV）の設計の研究は、体液性免疫と細胞性免疫の両方を誘発できるため、ワクチン学における重要な進歩である[76、77]。 これまでの研究では、B細胞およびT細胞エピトープ予測、一次、二次、三次、3D構造モデリング、抗原性、アレルゲン性、溶解度予測、相同性モデリング、インシリコなどの方法論評価により、HTLV-1に対する人工マルチエピトープベースのワクチンを予測していた。推定とクローニング、分子動力学刺激、および人口保護範囲の計算。 これらの研究では、ワクチンを構築するために無毒で抗原性のエピトープが選択されました。 4件の研究におけるマルチエピトープワクチンの抗原性スコアは、0.7840 [75]、0.57 [64]、0.694 [63]、および0.4885 [47] (閾値 = 0.5、0.4、0.4、0.4)でした。

タリクら。 [75] は、細胞傷害性 T リンパ球、ヘルパー T リンパ球、および B 細胞エピトープを選択することにより、アクセサリータンパク質 p12I、gp62、およびタンパク質 TAX-1 から 382 アミノ酸の非アレルギー性および無毒性のワクチンを構築しました。 エピトープの基準の 1 つは、IFN-γ 応答を生成することでした。 彼らは、この構造がヒトプロテオームとまったく相同性がないか、または最小限（< 37%）の相同性を持っていることを明らかにしました。 ワクチンのインシリコ評価により、堅牢な IgM、IgG1、IgG2 産生、サイトカインおよびインターロイキン応答、およびインシリコクローニングによる目的タンパク質の陽性発現が実証されました。 世界全体の人口カバー率は 95.8% であることが判明し、インド (98%)、米国 (97.14%)、メキシコ (95.95%) が最もカバー率が高かった。 彼らは、63.8 kcal/mol の結合スコアと合計 16 個の H 結合相互作用を伴う TLR3 に対する高い結合親和性を明らかにしました [75]。 HTLV-1 を予測する別のワクチンは、CTL および B 細胞エピトープから構築された TAX マルチエピトープ タンパク質であり、109 アミノ酸で構成されています。 すべての成分は無毒であることが判明しましたが、3 つの CTL エピトープのみが非アレルギー性であることが判明しました。 最大の人口カバー率はメキシコ (90.21%)、イギリス (89.88%)、南アフリカ (81.56%) であることが明らかになりました。 TLR4との強い自発的結合およびT細胞エピトープとHLA-A*0201との相互作用が示されている[64]。 以前の研究と一致して、A 808 アミノ酸ワクチンは HLA-A0201 との相互作用を示しました。 HLA-A0701 および HLA-A0301 受容体との相互作用も実証されました。 このワクチンは、GAG、POL、ENV、P12、P13、P30、REX、および TAX タンパク質の B 細胞、CTL、および HTL エピトープから構築されました。 この構築物はおそらく抗原性であり、非アレルギー性であることが明らかになった。 インシリコクローニングにより発現効果が示された。 タリクらと同じ。 [75] 研究 TLR-3 との強い相互作用が示されました [63]。 さらに、Gag (301 ～ 350、217 ～ 205)、Tax (142 ～ 249)、Env (124 ～ 209、354 ～ 486)、Pol (155 ～ 215) を含む 5 つのタンパク質に対して 8 つの B 細胞および T リンパ球エピトープが選択されました。 、309–409)、および Hbz (26–109) タンパク質を使用して 686 アミノ酸のワクチンを構築します。 このワクチンは調査され、免疫原性があり、非アレルギー性であることが判明した。 インシリコ調査では、初期応答では IgM 産生が、二次応答では IgG1、IgG2、IgG、および B 細胞が増加することが示されました。 それに応じて、サイトカインとインターロイキンのレベル、ヘルパーおよび細胞傷害性 T リンパ球の集団、マクロファージ、および樹状細胞の産生が増加しました。 インシリコクローニングの結果は、望ましいタンパク質発現を示しました。 ドッキング分析により、免疫受容体、特に HLAA*02:01 受容体との強い相互作用が実証されました [47]。

アラムら。 [29] は、糖タンパク質 62 を標的とするワクチンの 14 個のエピトープを予測しました。彼らは、ALQTGITLV および VPSSSTPL エピトープと、それぞれ HLA-A*02:03 および HLA-B*35:01 との強い相互作用を発見しました。 世界全体の人口カバー率は 70% 近くと推定され、Tariq らの調査よりも低かった。 [75]およびRazaら。 [64] 研究構造。 西アフリカ (87.54%) とヨーロッパ (85.87%) で最も高いカバー率が実証されました [29]。 研究の全特徴を表 1 に示します。

この文献レビューのすべての DNA プラスミド ワクチンは、生体内動物研究で行われました (表 2)。 Armand et al., 2000 [32]は、CMV プロモーター (CMVenv または CMVenvLTR) とヒトデスミン筋特異的プロモーター (DesEnv) の制御下にある全 HTLV-I エンベロープ遺伝子を含む 2 つのプラスミド ワクチンを比較しました。 DesEnv接種は、CMVenv/LTRワクチン接種と比較して、より早く、より高い抗エンベロープ抗体反応を示した。 この研究と一致して、Grange et al. [42]は、単一のCMVenvまたはCMVenvLTRが検出可能な抗体レベルの生成を誘発できないことを示しました。 しかし、gp62 バキュロウイルス組換えタンパク質による追加免疫は、検出可能な HTLV-I-env 抗体レベルを示しました。 カザンジら。 [50] 2 つの予防接種計画で異なる結果が得られたことがわかりました。 最初のレジメンは、WKYラットにおける組換えHTLV-I-envアデノウイルスまたは裸のDNAプラスミドの接種と、gp46遺伝子を含むAd5またはバキュロウイルス由来の組換えgp46による追加免疫であった。 Ｆ－３４４ラットにおいてＨＴＬＶ－Ｉ－ｅｎｖ遺伝子組換えワクシニアウイルスを用いて初回刺激および追加免疫を行う第２の計画と比較して、この計画の後では検出可能な抗体は見つからなかった。 最初のレジメンに対するCTL応答は、最初のレジメンに対する自然応答よりも高いことが見出されたが、Ad5-HTLV-I-envまたは裸のプラスミドのいずれかで初回刺激されたラットでは同程度であった。 ブーストしても変化はありませんでした。 大橋ら [62]は、β-アクチンプロモーターによって誘導されるTax特異的CTLによって駆動される野生型Tax cDNAを含むプラスミドによるF344/Nラットのワクチン接種を発見した。 しかし対照的に、抗体レベルは検出されませんでした。 中村ら。 [61]は、大腸菌系によって生成されるenv遺伝子を4匹のカニクイザルにワクチン接種すると、2匹のサルにおいて特異的な抗HTLV-I-env体液性反応が誘発されることを実証した。 彼らは、低用量のワクチン構築物を接種した他の2匹のサルに対して、これら2匹のサルにおいてHTLV-1産生細胞株感染に対する免疫を示した。

樹状細胞ベースの構築物は、特定の CD8-T 細胞を誘導する治療ワクチンとして提案されています [31、65、70] (表 3)。 サーガルら。 [65] は、DC ベースの抗 HTLV-1 ワクチンの潜在的な候補として Tax (11-19) エピトープを示唆しました。 彼らは、in vivo HLA-A2/DTR ハイブリッドマウス研究において、樹状細胞 (DC) の存在下では Tax (11-19) エピトープに応答して抗原特異的 CD8 T 細胞が誘導されることを報告しましたが、DC 枯渇では応答がありませんでした。 彼らはまた、フロイントのアジュバント入院がTGF-βを減少させ、CD8 Tリンパ球反応を増強することを示した[65]。 以前に治療を受けた3人のATL患者を対象としたヒト臨床試験では、SC注射によるTaxペプチドパルス樹状細胞の治療効果を調査した。 特異的な CTL 応答が上昇しました。 最初の 2 か月で 2 人の患者で部分寛解が報告されました。 これらの患者のうちの 1 人では完全寛解が見られました。 追加の化学療法を必要とせずに、注射後 24 か月および 19 か月後に寛解状態が維持されました。 矛盾していますが、3 人目の患者はゆっくりと進行性疾患を示しましたが、14 か月間追加の化学療法は必要ありませんでした。 最初の患者は下痢、発熱、皮膚炎を示し、2 番目と 3 番目の患者は重篤な副作用ではなく発熱と皮膚炎のみを示しました [70]。 プロウイルス量の減少と Tax 特異的 CD8 + T 細胞の誘導は、感染マウスにおける Tax 特異的 CTL エピトープパルス DC 免疫療法に応答して実証されました。 [31]。

ワクチン開発のツールとしてワクシニアウイルスが使用されていることは文献 [78] で明らかです。 以前の研究では、インフルエンザ ウイルス [79]、パラインフルエンザ ウイルス [80]、およびヒト免疫不全ウイルス 1 型 (HIV-1) [81] に対するワクチンを開発するためにこの技術を使用することが支持されています。 HTLV-1 に関しては、我々の検索により、HTLV-1 vaacine を開発するためにワクシニアウイルスを使用した 8 件の研究が特定されました [34、36、43、45、52、68、69、71、82]。 3 件 [52、71、82] を除き、すべての研究は 2000 年より前に実施されました [34、36、43、45、68、69]。 研究の 1 つは、Arp らによって行われた in vitro 研究でした。 [34] 、ワクシニアウイルスで HTLV-1 gp46 エンベロープタンパク質を発現することを目的としていました。 残りの研究はすべて、ウサギ [43、68、69]、マウス [36、71]、およびサル [45、71] に対して行われた動物研究でした。 Sugataらによる最新の研究。 は、HTLV-1 塩基性ロイシンジッパー (bZIP) 因子 (HBZ) または Tax を発現する組換えワクシニアウイルス (rVV) ワクチンを使用することにより、HTLV-1 に感染したサルにおいて HBZ および Tax に対する特異的な T 細胞反応を誘導することを示した [71]。 彼らは、HBZ157-176をこのウイルスの将来のワクチン開発の候補ペプチドとして提案したが、接種後に高レベルのHBZ特異的CTLが顕著であった。 Shidaらによる2つの報告。 彼らは主に、HTLV-1エンベロープ遺伝子などの外来遺伝子を挿入するためのワクシニアウイルス内の新しい部位を発見すること[69]、および潜在的なベクターとしてLC16mOを提案することに焦点を当てていた[68]。 WR-SFB5env で構築されたワクチンの使用には、顕著な免疫反応が伴いました。 抗体力価は、感染後 2.6 年後でも依然として認識可能でした [45]。 しかし、これらの結果は箱田らによって発表された結果とは対照的でした。 [43]。 対照と比較して、WR-SFB5env構築ワクチンを投与されたウサギは、感染したHTLV-1血液を投与された後に再び感染した(対照群では3匹中3匹、WR-SFB5envグループでは3匹中2匹)。 Fordらによる研究では、 rVV ワクチンの有効性を評価するために 3 つの異なる構造が開発されました [36]。 実験に使用された動物の種類に応じて、ワクチン接種の結果は大きく異なりました[36]。 ワクシニアウイルス由来のNYVACワクチンとDNAベースのワクチンを使用した併用ワクチン療法が以前に研究されている[52]。 HTLV-1 gag/env NYVAC ワクチンによる免疫化の前に DNA 免疫原 CMV-env-LTR を投与すると、接種された 3 匹のサルすべてで完全な防御が示されました。 したがって、体液性免疫と細胞性免疫の両方が最高レベルに維持されることが結果から示されたため、彼らは、別個のDNAワクチン接種後の潜在的な追加免疫候補として、組換えベクターベースの生ワクチンを提案した(表4)。

クオら。 は、ヒト IgG の Fc 領域 (sRgp46-Fc) に結合した組換え表面糖タンパク質 (gp46) を使用しており、これにより抗体 (Ab) 応答が大幅に上昇します [57]。 さらに、この組換え糖タンパク質ベースのワクチンの結果から、これらの抗体の大部分が HTLV-1 感染細胞を認識し、細胞へのウイルス融合を阻害することが明らかになりました。 Ab の強力な拮抗活性は、主に gp46 の N 末端領域で見られました。 重要な観察として、HTLV-1 感染細胞に対する強い好中球反応も報告されました。 ニュージーランドシロウサギの免疫化のための弱毒化ポックスウイルスワクチンベクター (ALVAC および NYVAC) の使用は、Francini et al. によって記載されています。 [37]。 Gp63 は、ワクチン構築に使用された HTLV-1 エンベロープタンパク質でした。 1 か月以内に 2 回の予防接種が行われ、最後の接種から 5 か月後にはウサギが完全に防御されたことが結果からわかりました。

ATLL 患者自身の末梢血単核球 (PBMC) の使用は、Tax 特異的 CTL の活性化を通じてウイルスに対する免疫原活性を持つことも示唆されています [46]。 HTLV-1 感染細胞と患者の PBMC の両方が存在する培養環境で Tax 抗原、IL-12、およびその他の刺激分子を発現させると、CD8 + Tax 特異的な CTL 応答が引き起こされます。 これらの発見は、これらの刺激された PBMC の使用による将来のワクチン候補を推奨する可能性があります。

フジイらによる研究では、2 匹の妊娠したラットにおける受動免疫の誘導の可能性のために抗 gp46 抗体が使用されました [40]。 彼らの in vitro 研究では、5 μg/mL のラット由来のモノクローナル抗体 (LAT-27) を使用すると、HTLV-1 感染が完全にブロックされました。 さらに、上記の抗体を事前に注入された母親から生まれた新生ラットは、HTLV-1に対して完全な耐性を示した(表5)。

これは、私たちの知る限り、HTLV-1 に対する十分に開発されたワクチンを作成するための複数の取り組みに関する入手可能な証拠を徹底的にレビューした最も包括的な系統的レビューです。 この論文では、ペプチド/タンパク質、DNAベース、樹状細胞ベース、組換えワクシニアウイルスなど、前述のワクチンを設計するためにいくつかの異なる方法を使用した47件の研究の結果をレビューしました。 含まれた研究のほとんどはペプチドまたはタンパク質ベースの実験モデルであり、主にワクチン開発のためのペプチドとして Tax、糖タンパク質 (GP)、GAG、POL、REX、および HBZ を使用しました。 樹状細胞に基づく研究は最近発表され、活性化された CD-8 応答を通じて免疫化を達成しました。 HTLV-1ワクチンを作成する最初の試みは、組換えワクシニアウイルスに依存しており、最近このタイプのワクチンについてはあまり注目されていませんが、ほとんどの結果は肯定的で有効であるように聞こえます。 研究のほとんどは動物モデルで行われた実験研究でしたが、人間で行われた研究はほとんどありませんでした。 CMV、ワクシニア、バキュロウイルス、B型肝炎、麻疹、痘瘡、大腸菌、およびアデノウイルスは、研究で最も一般的に使用されたベクターです(図1)。

データベースの検索と選択

事前定義されたデータベース検索に加えて、臨床試験における HTLV-1 ワクチンの評価に関する最近の進歩と将来の見通しを収集するために、コクラン ライブラリ (CENTRAL) も体系的に検索しました。 Suehiroらによる最新のランダム化対照研究プロトコールは、次のとおりです。 は日本臨床試験登録に登録されており、成人 T 細胞白血病/リンパ腫 (ATLL) 患者における自家樹状細胞ワクチン療法の有効性を評価することを目的としています。 主な集団は、前治療を受けた ATLL 患者であり、HLA-A*0201、*2402、*1101、または *0207 のいずれかが陽性でした。 5.0×106細胞ワクチンを2週間間隔で3回皮下注射し、患者の無増悪生存期間、ワクチンの安全性と有効性が報告される。 さらに、末広らによって提出された別のプロトコル。 この研究は、ATLL患者におけるTaxペプチドをパルスした自家樹状細胞ワクチンの有効性を研究することを目的としていました。 しかし、この研究は中止されました。 他にもいくつかのプロトコルが利用可能でしたが、どれも結果を報告していませんでした。 したがって、この系統的レビューの著者らは、動物モデルにおけるワクチンの有効性に基づいて、ヒトにおけるHTLV-1感染の予防および治療におけるこれらの提案されたワクチンの使用の可能性についてさらなる研究を強く求めている。

有効な HTLV-1 ワクチンの開発に関する文献では、以前のレビューも入手できます [83、84、85、86]。 サンタナらによる最新の研究では、 HTLV-1ワクチン開発のための過去35年間の取り組みを体系的にレビューした[83]。 彼らの研究には 25 件の論文が含まれており、そのうち 19 件はペプチドベース、6 件はウイルスベクターベースのワクチンでした。 著者らは、強力な証拠を持つ論文のみを掲載することに重点を置き、HTLV-1ワクチン開発の新たな戦略を論じた論文は除外した。 私たちの記事では、樹状細胞ベースのワクチン、組換えワクチン、ATLL 患者自身の PBMC の使用を含むがこれらに限定されない HTLV-1 ワクチン開発における最近の進歩も取り上げました。 さらに、動物モデルとヒトモデルに加えて、インビトロ研究についても議論しました。

私たちの研究にはいくつかの限界があります。 まず、各研究の結果と方法論が不均一であるため、メタ分析は実行されず、結果のセクションは物語形式で提示されました。 第二に、ヒトにおける提案されたHTLV-1ワクチンの効果を評価する研究の数が不十分であるため、実験動物モデルの有効性の適用可能性は不明である。 最後に、提案されているさまざまな種類のワクチンの効果を相互に比較することに関して入手可能な情報はほとんどありませんでした。

結論として、この系統的レビューは、HTLV-1 ワクチン候補の最近の評価を要約したものです。 インシリコ、インビトロ、およびインビボ研究で研究されている潜在的な免疫原性を有する多数の構築物が存在する。 細胞性免疫、腫瘍抑制、白血病退縮、抗体分泌による体液性反応が検討された研究で報告されています。 HTLV-1-Tax エピトープ (特に 11 ～ 19 および 178 ～ 186) および gp46 および gp21 は、さまざまな免疫原ワクチンで最も使用されるエピトープでした。 一部の樹状細胞ベースおよび Tax エピトープ (180 ～ 188) ベースのワクチンは、in vivo での ATL 発症リスクの低下を示しました。 HTLV-1 ワクチンのヒト臨床試験はまだ稀ですが、3 人の個人とヒトの臨床試験では、ATL 患者に対する自家樹状細胞の治療効果が示されました。 最近のインシリコ研究では、効率的な HTLV-1 ワクチンとして最も免疫原性の高い T 細胞および B 細胞エピトープが予測されました。 ワクチンを認可するには、さらなるウェットラボおよびインビトロ調査が必要です。 細胞免疫の上昇は、Tax 特異的な CTL 応答と病気からの保護に関連しているようです。 いくつかのナノ粒子（PLGAなど）を含むワクチンのカプセル化は、アジュバントや追加免疫を必要とせずに同じ免疫を示しました。 この研究は、ATLL およびその他の HTLV-1 免疫関連疾患を予防および治療するための潜在的な HTLV-1 ワクチンの本質的なニーズに取り組むものです。 各アプローチには独自の長所と短所があるため、HTLV-1 ワクチンの開発にどのアプローチが最も有望であるかを判断することは困難です。 さらに、各アプローチは集団が異なれば効果が異なる可能性があり、安全性と有効性プロファイルも異なる可能性があります。 しかし、前臨床研究で有望な結果を示したアプローチの中には、ペプチドワクチン、ウイルス様粒子（VLP）、HTLV-1タンパク質をコードするアデノウイルスベクターワクチンの使用などがあります。 これらのアプローチは、動物モデルにおいて HTLV-1 に対する強力な免疫応答を誘導することが示されています。 前臨床研究は有望である一方、ヒトにおけるこれらのアプローチの安全性と有効性はよく知られていないことに注意することが重要です。 ヒトにおける HTLV-1 ワクチンの安全性と有効性を確認するには、さらなる臨床試験が必要です。

データの共有は、責任著者に連絡することで可能になります。

ヒト T 細胞リンパ向性ウイルス 1 型

成人T細胞白血病/リンパ腫

HTLV-1関連脊髄症/熱帯性痙性対不全麻痺

糖タンパク質ペプチド

アミノ酸

N-アセチルグルコサミン-3イル-アセチル-L-アラニル-D-イソグルタミン

細胞傷害性Tリンパ球

オリゴデオキシヌクレオチド

腫瘍壊死因子

インターフェロンガンマ

ヒト白血球抗原

サイトメガロウィルス

免疫グロブリン

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この研究はアルボルズ医科大学から資金提供を受けました。 助成金番号 82-5747。

Niloofar Seighali と Arman Shafiee も同様にこの研究に貢献しました。

イラン、カラジのアルボルズ医科大学医学部、学生研究委員会

ニルーファー・セイガリ & アルマン・シャフィー

シャヒード・ベヘシュティ医科大学医学部、テヘラン、イラン

モハメド・アリ・ラフィー & ドルニャ・アミンザデ

イラン、カラジ、アルボルズ医科大学医学部微生物学科

サイード・ハミドレザ・モジガニ

イラン、カラジのアルボルズ医科大学、非感染性疾患研究センター

サイード・ハミドレザ・モジガニ

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Niloofar Seighali、Arman Shafiee、Sayed-Hamidreza Mozhgani: 概念化、調査、プロジェクト管理、執筆 - 原案、執筆 - レビューと編集。 モハマド・アリ・ラフィーとドルニャ・アミンザデ：調査、執筆 - 原案。 著者は最終原稿を読んで承認しました。

サイード・ハミドレザ・モジガニ氏への通信。

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シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

PRISMA 2020 チェックリスト。 補足表 2. オンライン データベースの検索戦略。 補足表 3. 含まれる研究の完全な特徴。

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転載と許可

Seighali、N.、Shafiee、A.、Rafiee、MA 他。 ヒト T 細胞リンパ向性ウイルス 1 型 (HTLV-1) が提案したワクチン: 前臨床研究と臨床研究の系統的レビュー。 BMC Infect Dis 23、320 (2023)。 https://doi.org/10.1186/s12879-023-08289-7

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受信日: 2022 年 11 月 11 日

受理日: 2023 年 4 月 27 日

公開日: 2023 年 5 月 11 日

DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-023-08289-7

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