混乱から治療へ: 致命的なウイルスの構造が新しい抗体とワクチンの標的を指し示す

スクリップス研究所著 2023 年 6 月 7 日

ヒトの血流中のラッサウイルス糖タンパク質複合体（GPC、白）を探索する抗体（赤）の図。 糖分子 (黄色) で覆われた GPC の構造に関する新しい研究は、研究者が効果的な抗体との相互作用を定義するのに役立ちました。 クレジット: Hailee Perrett、Scripps Research

By comparing the structures of protein complexes from different lineages of the dangerous Lassa virusA virus is a tiny infectious agent that is not considered a living organism. It consists of genetic material, either DNA or RNA, that is surrounded by a protein coat called a capsid. Some viruses also have an outer envelope made up of lipids that surrounds the capsid. Viruses can infect a wide range of organisms, including humans, animals, plants, and even bacteria. They rely on host cells to replicate and multiply, hijacking the cell's machinery to make copies of themselves. This process can cause damage to the host cell and lead to various diseases, ranging from mild to severe. Common viral infections include the flu, colds, HIV, and COVID-19. Vaccines and antiviral medications can help prevent and treat viral infections." data-gt-translate-attributes="[{"attribute":"data-cmtooltip", "format":"html"}]">スクリップス研究チームは、新しい抗体とワクチンの標的を特定しました。

Every year, hundreds of thousands of people in West Africa become infected with Lassa virus, which can cause Lassa fever and lead to severe illness, long-term side effects or death. There are currently no widely approved treatments or vaccines for the disease. Now, scientists at Scripps Research have determined the structure of the critical protein complex that lets Lassa virus infect human cells. The research, published online in the journal Cell Reports<em>Cell Reports</em> is a peer-reviewed scientific journal that published research papers that report new biological insight across a broad range of disciplines within the life sciences. Established in 2012, it is the first open access journal published by Cell Press, an imprint of Elsevier." data-gt-translate-attributes="[{"attribute":"data-cmtooltip", "format":"html"}]">Cell Reportsは、これらのタンパク質に結合してウイルスを中和する新しい抗体も特定し、ラッサウイルスに対するより効果的なワクチンと治療法への道を切り開いた。

「この研究は、ウイルスの脆弱性の関連部位に対する新しい抗体を単離する能力において大きな前進であり、ラッサウイルスの多くの系統から人々を広く守るための合理的なワクチン設計を実施するための基礎を提供する」と主著者は述べている。アンドリュー・ウォード博士、スクリップス・リサーチの統合構造および計算生物学教授。 「論文に記載されているこれらの新しい試薬はすでに有効に活用されており、刺激的な新しい結果が得られています。」

多くのウイルスと同様、ラッサ ウイルスにはさまざまな系統が存在し、それぞれの遺伝子にわずかな違いがあります。 この多様性により、ラッサ ウイルスのすべてのバージョンを認識する抗体を正確に特定することが困難になっています。 科学者らはまた、ウイルスを取り囲み、ほとんどの抗体の標的となるスパイク状タンパク質であるラッサ糖タンパク質の単離にも苦労している。 感染性ウイルスでは、これらの糖タンパク質は三量体と呼ばれる 3 つの複合体で存在します。 しかし、何十年もの間、科学者たちは研究室で糖タンパク質を単一タンパク質として単離することしかできず、三量体複合体として単離することはできませんでした。

2022 年、ウォードらはナノ粒子を使用して糖タンパク質を三量体にまとめる方法を発見しました。 新しい研究では、彼らはその技術を使用して、4つの異なるラッサウイルス系統から糖タンパク質の三量体を単離し、構造的に特徴付けました。 驚くべきことに、異なる系統の糖タンパク質の構造は非常に類似していました。

「私たちは、なぜ抗体がすべての系統を認識しないのかを説明する、より明らかな違いが見られることを期待していました」と、スクリップス研究所の大学院生であり、この研究の筆頭著者であるヘイリー・ペレット氏は言う。 「その代わりに、タンパク質のペプチドと糖成分全体で非常に高いレベルの保存が行われていることを発見しました。」

同じ安定な糖タンパク質を使用して、ウォード、ペレットらは次に、ラッサウイルスから回復した患者からの血液サンプルを使用して、糖タンパク質三量体に対する抗体を単離した。 彼らは、ラッサウイルス糖タンパク質の異なる系統を認識する新しい抗体を発見し、以前に発見された抗体の特徴を調べた。これは、ウイルスに対する治療または予防ワクチンの開発に役立つ可能性がある。

研究チームはすでに、ラッサウイルス糖タンパク質に対するさらに多くの抗体を特定するための将来の実験を計画しており、さらにタンパク質の構造を分析して、薬物による標的化に最適な糖タンパク質上の位置を特定することも計画している。

「私たちの目標は、これらのさまざまな Lassa ウイルスの構造の詳細の一部を試みて定義するだけでなく、この分野に基礎的なプロトコルとリソースを提供することでした」とペレット氏は言います。 「私たちのアプローチと最初の発見が、この分野の科学を前進させるのに役立つことを願っています。」

参考文献：「ラッサウイルス糖タンパク質の構造保存と中和抗体による認識」Hailee R. Perrett、Philip JM Brouwer、Jonathan Hurtado、Maddy L. Newby、Lin Liu、Helena Müller-Kräuter、Sarah Müller Aguirre、Judith A. Burger、 Joey H. Bouhuijs、Grace Gibson、Terrence Messmer、John S. Schieffelin、Aleksandar Antanasijevic、Geert-Jan Boons、Thomas Strecker、Max Crispin、Rogier W. Sanders、Bryan Briney、Andrew B. Ward、2023 年 5 月 18 日、Cell Reports。 DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112524

「ラッサウイルス糖タンパク質の構造保存と中和抗体による認識」という研究の著者には、ウォード氏とペレット氏に加えて、スクリップス研究所のフィリップ・J・M・ブラウワー氏、ジョナサン・ハルタド氏、グレース・ギブソン氏、テレンス・メスマー氏、アレクサンダー・アンタナシイェビッチ氏、ブライアン・ブライニー氏が含まれる。 サウサンプトン大学のマディ・L・ニュービーとマックス・クリスピン。 ジョージア大学のリン・リュー氏とギアト・ヤン・ブーンズ氏。 フィリップス大学マールブルク校のヘレナ・ミュラー＝クロイター、サラ・ミュラー・アギーレ、トーマス・ストレッカー。 アムステルダム大学のジュディス・A・バーガー氏、ジョーイ・H・ブーフイス氏、ロジャー・W・サンダース氏。 とチューレーン大学のジョン・S・シーフェリン氏。

This work was supported by a David C. Fairchild Endowed Fellowship, the Achievement Rewards for College Scientists Foundation, the National Institutes of HealthThe National Institutes of Health (NIH) is the primary agency of the United States government responsible for biomedical and public health research. Founded in 1887, it is a part of the U.S. Department of Health and Human Services. The NIH conducts its own scientific research through its Intramural Research Program (IRP) and provides major biomedical research funding to non-NIH research facilities through its Extramural Research Program. With 27 different institutes and centers under its umbrella, the NIH covers a broad spectrum of health-related research, including specific diseases, population health, clinical research, and fundamental biological processes. Its mission is to seek fundamental knowledge about the nature and behavior of living systems and the application of that knowledge to enhance health, lengthen life, and reduce illness and disability." data-gt-translate-attributes="[{"attribute":"data-cmtooltip", "format":"html"}]">国立衛生研究所 (1F31Al172358、R01 AI165692、R01 AI171438)、オランダ科学研究機構、amfAR Mathilde Krim Fellowship in Biomedical Research (#110182-69-RKVA)、オランダ科学研究機構の Vici フェローシップ、ファドゥーツのドルムール財団、ドイツ財団（197785619/SFB1021）、国際エイズワクチンイニシアチブ（INV008352/OPP1153692）、ビル＆メリンダ・ゲイツ財団（OPP1170236）。